Sob o brilho enigmático das luzes de Los Angeles, um acidente de carro na sinuosa Mulholland Drive deixa uma mulher de cabelos escuros com amnésia, que se refugia num complexo de apartamentos de luxo. Adotando o nome “Rita” de um poster de Rita Hayworth, o seu caminho cruza-se com o da ingénua e otimista Betty Elms, uma aspirante a atriz que chega a Hollywood, vinda de uma pequena cidade, com sonhos do tamanho de um outdoor. Juntas, as duas mulheres mergulham numa investigação improvisada para descobrir a verdadeira identidade de Rita, seguindo pistas que incluem uma mala cheia de dinheiro e uma misteriosa chave azul.

Em paralelo, a narrativa desdobra-se para expor as engrenagens cínicas da indústria cinematográfica através do realizador Adam Kesher, que vê o seu projeto de filme ser sequestrado por figuras sinistras que insistem em escalar uma atriz desconhecida chamada Camilla Rhodes. A sua luta contra estas forças invisíveis é pontuada por encontros surreais, incluindo uma conversa com um cowboy enigmático que oferece conselhos que soam mais a ameaças. Aos poucos, o que começa como um neo-noir soalheiro começa a ser assombrado por vinhetas perturbadoras e presságios inexplicáveis, como a aterrorizante história contada num restaurante chamado Winkie’s, que sugere que uma escuridão primordial se esconde por baixo da fachada da cidade.

O ponto de viragem ocorre numa visita hipnótica e tardia ao Club Silencio, um teatro onde a ilusão é desmascarada e a performance revela a sua natureza artificial. É aqui que a chave azul encontra a sua fechadura e a realidade, tal como a conhecemos, fratura-se por completo. A narrativa implode, as identidades dissolvem-se e reorganizam-se, forçando o espectador a questionar tudo o que viu. Betty e Rita desaparecem, dando lugar a Diane e Camilla, cujas vidas pintam um quadro muito mais sombrio e desesperado de amor não correspondido, inveja profissional e o preço corrosivo do fracasso.

O filme transforma-se então numa exploração febril da psique de uma mulher destroçada, onde sonho e realidade, desejo e ressentimento, se fundem num labirinto emocional. Mulholland Drive não oferece respostas fáceis, funcionando menos como um puzzle a ser resolvido e mais como uma autópsia do Sonho Americano, revelando o pesadelo que muitas vezes o alimenta. É, em última análise, uma ode e um aviso sobre a fábrica de ilusões chamada Hollywood, um lugar onde as estrelas podem nascer ou ser consumidas pela sua própria escuridão.